Introducción
El síndrome de Birt-Hogg-Dubé, también denominado síndrome asociado al gen de la foliculina o de Hornstein Knickenburg, es una rara genodermatosis de herencia autosómica dominante causada por mutaciones germinales en el gen FLCN localizado en el cromosoma 17p11.2. Este gen codifica la foliculina, una proteína implicada en la vía mTOR, relacionada con la proliferación celular, la homeostasis epitelial y la tumorogénesis renal1–3.
La enfermedad presenta una penetrancia elevada (97%) y expresividad variable, incluso dentro de una misma familia. Aunque su incidencia real es desconocida, se considera que está infradiagnosticada y a menudo se reconoce de forma tardía por su heterogeneidad clínica2,4. El fenotipo clásico se caracteriza por la tríada de manifestaciones cutáneas, pulmonares y renales, atribuida a la expresión del gen FLCN en estos tejidos. Destacan los fibrofoliculomas cutáneos, los quistes pulmonares con riesgo de neumotórax espontáneo y la predisposición a tumores renales2,5.
Presentamos dos casos con este síndrome, describiendo sus hallazgos clínicos, genéticos y radiológicos, así como su manejo.
Caso clínico 1
Mujer de 75 años con antecedente de melanoma coroideo y bocio multinodular intervenidos. En una tomografía computarizada (TC) de control se observaron quistes y bullas basales bilaterales asociados a neumotórax parcial derecho y lesiones quísticas renales (Fig. 1).
Figura 1. Imágenes clínicas. A: lesiones nodulares focales de aspecto quístico en ambos riñones, sin evidencia de masas sólidas (flecha amarilla). B, C y D: se aprecia un neumotórax parcial con leve engrosamiento pleural asociado (flecha roja grande). Se observan múltiples lesiones nodulares aéreas de paredes finas, distribuidas en la región subpleural bibasal y pericisural, más llamativas en el pulmón derecho, en relación con quistes. Llama la atención la morfología ovalada de los quistes. E y F: reconstrucciones con proyección de mínima intensidad (minIP). Se aprecia con mayor detalle la distribución de los quistes pulmonares (flecha roja fina).
La exploración física reveló fibrofoliculomas nasales y axilares, y acrocordones en ambas axilas. Ante estos hallazgos se solicitó un estudio genético del gen FLCN y se identificó una variante patogénica c.1300+1G>C en heterocigosis, confirmando el diagnóstico de síndrome de Birt-Hogg-Dubé.
Dado el carácter parcial y asintomático del neumotórax, se optó por manejo conservador y seguimiento clínico-radiológico. La paciente permanece asintomática, con controles con TC toracoabdominal seriados por medicina interna.
Caso clínico 2
Varón de 32 años con antecedente de hipotiroidismo y dos episodios de neumotórax izquierdo tratados con drenaje torácico sin intervención quirúrgica en otro centro. La TC de tórax mostró múltiples quistes basales bilaterales (Fig. 2). En la exploración física destacan múltiples lesiones dérmicas faciales, cuyo estudio histológico confirmó fibrofoliculomas. En cuanto a sus antecedentes familiares, tanto el padre como la abuela paterna presentaban síndrome de Birt-Hogg-Dubé. Con todo ello, se solicitó análisis genético que evidenció una variante patogénica del gen FLCN (c.1433-1G>T) en heterocigosis, confirmando el diagnóstico de síndrome de Birt-Hogg-Dubé. El paciente continúa en seguimiento con pruebas de imagen por el servicio de medicina interna.
Figura 2. Imágenes clínicas. A, B y C: TC en plano axial. D: TC en plano sagital. E: TC en plano coronal. En todos los planos se visualizan lesiones nodulares aéreas de paredes finas, distribuidas en la región subpleural y pericisural de forma bilateral (flecha roja fina).
Discusión
El síndrome de Birt-Hogg-Dubé, descrito en 1977, es una genodermatosis autosómica dominante infrecuente caracterizada por la tríada de manifestaciones cutáneas, pulmonares y renales, secundarias a mutaciones germinales en el gen FLCN1,3,4.
Aunque su prevalencia estimada es de 1 por cada 200.000 nacimientos, se considera que está infradiagnosticado debido a su expresividad clínica variable y a que las lesiones pulmonares suelen detectarse de forma incidental2.
Las lesiones cutáneas suelen ser las primeras en aparecer, entre la tercera y la cuarta décadas de la vida, en forma de pápulas blanquecinas o de color piel, de superficie lisa o cupuliforme, localizadas en la cara, el cuello, el tronco superior o las axilas. Histológicamente corresponden a fibrofoliculomas, tricodiscomas o acrocordones. Su identificación, especialmente cuando se asocia a historia familiar o lesiones pulmonares, puede orientar el diagnóstico precoz2,3.
Las manifestaciones renales constituyen la principal causa de morbimortalidad. El riesgo de neoplasia renal es siete veces superior al de la población general, con una prevalencia estimada del 6-34%. Las lesiones suelen ser bilaterales y multifocales, predominando el subtipo histológico híbrido oncocítico-cromófobo (50%) y el carcinoma cromófobo puro. Son menos frecuentes los tumores oncocíticos (5%), de células claras (3%) y papilares (2%). El cribado periódico mediante TC o resonancia magnética (RM) abdominal permite la detección precoz de estas neoplasias, siendo preferible la RM para minimizar la exposición acumulada a radiación2,3,6,7.
Hasta un 80% de los pacientes presentan múltiples quistes pulmonares, de predominio basal, subpleural e pericisural. El riesgo de neumotórax espontáneo es hasta 50 veces mayor que en la población general, en especial cuando existen quistes grandes o numerosos. La fisiopatología propuesta implica una alteración en la adhesión celular que favorece la expansión alveolar progresiva y la formación de bullas2,3,6,8–10. La función pulmonar suele mantenerse conservada, aunque puede observarse un discreto descenso de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) en estudios funcionales11.
Las mutaciones en los exones 9 y 12 del gen FLCN se han relacionado con mayor número y mayor tamaño de los quistes pulmonares, y con más predisposición a neumotórax recurrente12. Durante el embarazo también se ha descrito un riesgo incrementado en las mujeres portadoras10.
El diagnóstico de síndrome de Birt-Hogg-Dubé se establece a partir de la combinación de hallazgos clínicos, radiológicos, histológicos y genéticos. Los criterios diagnósticos incluyen al menos un criterio mayor (cinco o más lesiones cutáneas típicas o mutación patogénica en FLCN) o dos criterios menores (quistes pulmonares bilaterales, carcinoma renal característico o familiar de primer grado afectado)3,6,13. El diagnóstico diferencial incluye otras afecciones quísticas pulmonares, como la linfangioleiomiomatosis y el déficit de α1-antitripsina, entre otras6,9,14.
El tratamiento es sintomático y conservador. Las lesiones cutáneas pueden tratarse con láser de CO2 o Er:YAG, o con isotretinoína oral, pero las recurrencias son frecuentes. Los tumores renales se abordan mediante cirugía conservadora (nefrectomía parcial o tumorectomía), y los neumotórax se tratan según su extensión con drenaje torácico, reservando la cirugía para episodios recurrentes o bilaterales6.
El seguimiento multidisciplinario debe incluir RM o ecografía renal cada 3-5 años, con vigilancia pulmonar periódica y asesoramiento genético familiar, para reducir la morbimortalidad asociada1,6.
En nuestros casos, la asociación de manifestaciones cutáneas y quísticas pulmonares permitió orientar el diagnóstico, que fue confirmado por estudio genético del gen FLCN. Estos hallazgos subrayan la relevancia del radiólogo y del dermatólogo en la detección precoz de este síndrome.
Conclusión
El síndrome de Birt-Hogg-Dubé debe sospecharse ante la asociación de quistes pulmonares basales múltiples, neumotórax recurrente o lesiones cutáneas típicas. El diagnóstico precoz y el seguimiento coordinado entre dermatología, neumología, cirugía torácica, urología, radiología y genética son esenciales para mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes.
Financiación
Ninguna.
Conflicto de intereses
Ninguno.
Consideraciones éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad, consentimiento informado y aprobación ética. Los autores han seguido los protocolos de su centro sanitario/institución para acceder a los datos de las historias clínicas. Se ha obtenido el consentimiento informado de los pacientes y se cuenta con la aprobación del Comité de Ética. Se han seguido las recomendaciones de las guías SAGER.
Declaración sobre el uso de inteligencia artificial. Los autores declaran que no se utilizó ningún tipo de inteligencia artificial generativa para la redacción ni la creación de contenido de este manuscrito.
